Q&金鱼实验:神经科学好奇心一生的记忆

发表在 基本面 - 基本原理2022年12月

当许多高中生正在决定自己的人生道路时,理查德·胡加尼尔(Richard Huganir)博士.D., 神经科学系主任, 在做他的第一个神经科学实验吗, 这将标志着一个长达数十年的, 多产的职业.

年后, 胡加尼尔在康奈尔大学获得博士学位, 在生物化学家Efraim Racker的实验室工作, 他在哪里开始研究被神经递质激活的脑细胞上的受体. 作为耶鲁大学的博士后, 胡加尼尔曾与诺贝尔奖得主保罗·格林加德共事, 继续研究神经递质受体的调节. 他在洛克菲勒大学的第一份教职工作中继续了这一研究.

然后, in 1988, 正是传奇神经学家索尔·斯奈德, 约翰·霍普金斯医学院神经科学系就是以他的名字命名的, 诺贝尔奖得主丹·内森斯邀请胡加尼尔加入约翰·霍普金斯大学医学院. 那是30多年前的事了.

快进到上个月, 当时神经科学学会以最高荣誉表彰了Huganir对神经科学领域的贡献, 的 拉尔夫·W. 杰勒德神经科学奖.

我们请Huganir讲述了他职业生涯中的里程碑,并提供了他对神经科学研究未来的看法.

你做神经科学家已经40多年了. 是什么把你吸引到这个领域来的?

高中时,我对科学很感兴趣. 同时, 我开始思考是什么造就了现在的我, 其中很大一部分就是我的记忆. 我意识到记忆一定是由大脑中的生化变化编码的.

So, 这是我高中的生物研究项目, 我重现了著名神经学家伯纳德·阿格兰诺夫的实验, 我训练金鱼学习一项任务, 然后试图通过使用阻断蛋白质合成的药物来阻止学习. 本质上, 通过阻断蛋白质合成, 鱼不能完成这个任务, 说明我能够阻止记忆的形成. 我就是这样开始尝试理解记忆是如何在大脑中编码的, 这是我整个职业生涯都在做的事情.

你研究的哪个领域定义了你的职业生涯?

在我的实验室, 我们研究学习是如何在大脑中编码并维持多年的, 甚至几十年, 为此, 我们研究各种各样的记忆.

学习是一个叫做突触可塑性的过程, 在这个过程中,你的大脑改变了脑细胞之间的连接, 或神经元. 神经元之间的连接本质上是电路, 数十亿的神经元和千万亿的突触形成了新的连接, 神经元间的空间,神经递质在附着于受体之前在此来回传递. 当你学到一些东西, 你基本上是通过加强一些突触和削弱其他突触来塑造一个新的回路.

作为一名研究生, 我对连接神经递质的受体有预感, 事实证明这是真的. 它们调节了很多学习,但在疾病中,这种机制就失效了.

例如, in 1998, 我们发现了一种叫做SYNGAP的蛋白质, 并表明它与正常的学习有关. 然而, SYNGAP1基因突变的老鼠在学习方面有问题, 癫痫和多动症.

In 2009, 在我们最初发现的11年后, 在智力残疾儿童中发现了SYNGAP1突变, 自闭症重复特征和多动. 这是一种最常见的智力残疾.

我现在致力于开发针对SYNGAP1突变儿童的治疗方法, 肯尼迪克里格研究所的研究员, 开一家专门治疗这种疾病的诊所.

这是一个基础科学家的梦想, 发现基因, 揭示它的作用, 然后运用这些知识来开发治疗方法.

哪些导师对你的职业生涯影响最大?

保罗·格林加德可能是我最重要的导师. 当我第一次作为博士后来到他在耶鲁的实验室时, 他说, “我们要搬去洛克菲勒大学了.“当时,我真的不想搬到纽约. 但他相信我,他说服我和他一起行动.

当我们到达洛克菲勒的时候, 他把我提升为助理教授, 令人惊讶的是, 把他隔壁的顶层公寓给了我, 但最重要的是, 他给了我创作自己歌曲的自主权.

在约翰霍普金斯大学, 索尔·斯奈德把我收在他的羽翼下,把我培养成神经科学系主任. 我帮忙做重大决定, 领导了十多年的研究生项目,并帮助建立了这个部门, 所以当他下台的时候, 他说得很清楚,他准备让我当主席, 幸运的是, 导演遴选委员会同意了.

另一位重要的导师是丹·内森斯,他在职业发展方面给了我重要的建议.

在我自己的指导下, 我努力培养员工,通过给予他们灵活性和鼓励他们发挥创造力,让每个人都发挥出最大的潜能. 这就是索尔和丹为我所做的,这就是为什么我实验室的项目看起来非常多样化.

当你开始你的职业生涯, 你认为神经科学的未来在哪里, 你现在在哪里看到它?

当我开始我的职业生涯时,我想当时没有人能想象到我们今天的处境. 当神经科学还不是一个真正的领域时,我被训练成一个生物化学家. 当时它被称为生物心理学. 然后, 当我开始读研究生的时候, 当时全国只有一个神经科学系:哈佛大学的神经生物系. 几年后,约翰·霍普金斯大学开设了第二个部门.

然后,在过去的15或20年里,出现了一场新的、关键的技术革命. 例如, 我们现在可以在一天内完成人类基因组测序, 我们现在使用的成像技术非常灵敏, 高分辨率的工具可以从大脑内部产生令人难以置信的视觉效果, 当动物行为时.

我们可以控制大脑中神经元的活动, 用光刺激特定的神经回路来诱导行为. 这种成像和操纵大脑活动的能力,在30年前是我们无法想象的.

我们现在可以同时想象一百万个突触,并在学习前后观察它们. 问题是,我们可以看到变化,但我们不知道变化发生在哪里. 神经科学部门的研究人员正在与生物医学工程部门的研究人员合作,以识别空间和时间上的突触, 使用人工智能, 机器学习和计算方法. 十年前,这是不可思议的.


大脑中的学习是什么样子的

在一只活老鼠的一个时间点上,红色的神经元上绿色的AMPA受体. 图片来源:Richard Roth和Richard Huganir

你的工作无疑帮助神经科学进入了一个新时代. 你的下一步职业规划是什么?

在接下来的10年里,我想完成几件事:我想为患有SYNGAP的儿童开发新的疗法, 开发精神分裂症的治疗方法,并表明调节受体功能编码记忆. 我们有很多数据支持这些研究领域,但它们只是相关性,而不是因果关系. 我们知道受体在学习过程中会发生变化, 但我们需要表明,如果我们阻止这些变化, 我们以一种非常精确的方式停止学习过程.

用新技术, 例如, 我们可以观察一百万个突触,然后发现, 说, 1,000个突触发生变化. 但现在我们必须弄清楚如何只针对这些突触, 当我们激活它们的时候, 我们诱导这种行为. 这听起来像是科幻小说,但我们目前所取得的成就在30年前似乎是不可能的. 我相信,随着新技术和计算方法的日益强大, 我们可以实现这些目标.

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