联合使用两种实验性药物可能有助于治疗恶性周围神经鞘肿瘤，而且副作用更小, according to preliminary animal studies led by investigators at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center and Johns Hopkins Drug Discovery. 

The study, published Dec. 1 in the journal Molecular Cancer Therapeutics, 一种阻断谷氨酰胺氨基酸代谢的实验药物与另一种阻断嘌呤循环的实验药物(嘌呤是肿瘤增殖所需的遗传物质DNA和RNA的组成部分)相结合，可以缩小小鼠周围神经鞘肿瘤的大小，提高它们的存活率. The combination was less toxic than previously tested drug combinations.

“使用这些广泛活跃的代谢抑制剂可以帮助我们更好地了解这些肿瘤是如何利用营养物质来制造更多肿瘤细胞的,” says lead study author Kathryn Lemberg, M.D., Ph.D., an assistant professor of oncology at Johns Hopkins.

恶性周围神经鞘肿瘤(MPNST)是一种罕见的肿瘤，起源于神经内膜. 患有癌症易感综合征1型神经纤维瘤病(NF1)的个体患这些癌症的风险较高. Lemberg解释说，MPNST是40岁以下NF1患者死亡的主要原因.

“When patients with NF1 develop these tumors, there is, unfortunately, 不良预后的风险取决于肿瘤能否通过手术完全切除, whether it responds to conventional chemotherapy, and how widespread the cancer is,” Lemberg says. “We need better treatments for these tumors.”

Barbara Slusher, Ph.D., M.A.S., director of Johns Hopkins Drug Discovery and senior author on the study, 和同事们开发了谷氨酰胺拮抗剂JHU395，它可以阻断谷氨酰胺的利用. JHU395特别适合于阻断神经相关组织中的谷氨酰胺代谢.

“谷氨酰胺是癌细胞生长所需的蛋白质和许多其他大分子的基石, proliferate, survive and potentially spread,” Lemberg says. 

Previous studies by Lemberg, Slusher和他的同事们表明，用JHU395治疗小鼠MPNST可以部分减少肿瘤. The drug works by impairing one arm of purine production, the “de novo” pathway. 然而，使用JHU395治疗，肿瘤仍然可以通过循环或回收途径获得嘌呤. 将JHU395与经典的嘌呤抗代谢物6-巯基嘌呤(6-MP)联合使用可产生更好的抗肿瘤反应，因为6-MP本身可根据身体将其代谢为活性形式的方式引起肝脏和胃肠道毒性.  

Lemberg, Slusher和来自布拉格捷克科学院有机化学与生物化学研究所(IOCB)的同事们开发了一种替代嘌呤打捞阻断前药，名为Pro-905. 在与西北大学的科学家合作进行的实验中, 他们发现JHU395和Pro-905通过不同的机制抑制人MPNST细胞的嘌呤合成, leading to decreased synthesis of new DNA and RNA. In mouse models of the condition, 他们发现Pro-905联合JHU395比6-MP更有效地抑制肿瘤生长，而且毒性更小. 

“Collaboration is key to moving science forward, 特别是对罕见肿瘤类型的研究，需要多名研究人员的专业知识,” Lemberg says. 

Now, Lemberg和他的同事想看看这种实验性药物组合是否对其他类型的肿瘤也有效，这些肿瘤使用类似的生长途径. 他们还想测试这种组合是否对恶性周围神经鞘肿瘤患者有效，或者是否可以将Pro-905用作预防肿瘤再生的维持疗法, as 6-MP is. Lemberg还计划与约翰霍普金斯大学的其他研究人员合作，以确定是否饥饿肿瘤中的谷氨酰胺和嘌呤也可能使免疫系统启动并对抗肿瘤. 

Earlier research of JHU395 showed that cancer cells steal nutrients, including glutamine, to maintain their survival, starving surrounding cells such as immune cells. 使用JHU395切断癌细胞的谷氨酰胺供应可以增强免疫细胞, invigorating their response to cancer, Slusher says.

“在一项研究的观察基础上，保持科学的进步，可以为未来需要更好治疗方案的疾病开辟许多潜在的治疗途径。,” Lemberg says. 

Study co-authors were Joanna Marie H. Aguilar, Jesse Alt, Diane E. Peters, Liang Zhao, Ying Wu, Naziba Nuha, Verena Staedtke, Christine A. Pratilas and Rana Rais of Johns Hopkins. 其他研究人员来自芝加哥西北大学范伯格医学院, 布拉格捷克科学院有机化学与生物化学研究所(IOCB), and Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston.

这项研究得到了儿童癌症研究中心青年研究员奖的支持, a Maryland Innovation Initiative Award, an Allegheny Health Network Award, and the National Institutes of Health (grant R01CA229451).

Lemberg and Slusher hold a patent on prodrugs of 6-mercaptopurine. Slusher和Rais是约翰霍普金斯大学专利的共同发明人，专利涉及新型谷氨酰胺拮抗剂前药及其用途. These patents have been licensed to Dracen Pharmaceuticals, Inc. Slusher和Rais也是Dracen制药公司的联合创始人并持有股份. 这些安排已由约翰霍普金斯大学根据其利益冲突政策进行审查和批准.

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