临床与转化研究所

儿童血栓形成治疗持续时间的随机临床试验产生了改变实践的发现

由约翰霍普金斯儿童医院领导的研究发表在 美国医学协会杂志 (JAMA)他发现，在治疗患有血栓的儿童和年轻人方面，有了一项改变实践的进展. 在收集了世界各地21岁以下患者13年的数据后, 结果显示，6周疗程的抗凝血药物(称为“抗凝剂”)治疗急性, 在21岁以下的儿童患者中诱发血栓同样有效, 而且至少同样安全, 作为标准抗凝治疗3个月.

关于研究

Kids-DOTT(血栓治疗持续时间)试验评估了大多数血凝块儿童的血液稀释剂治疗时间. 以前, 常规治疗时间为3个月, 但这一标准是基于20世纪90年代的成人静脉血栓栓塞(VTE)试验，也被称为“血栓”,，包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)患者(大多数年龄在40岁以上)。, 几乎没有证据表明最佳的治疗方法 血栓患儿.

这项里程碑式的，由美国国立卫生研究院资助的跨国试验，由 尼尔·戈登伯格，硕士.D., Ph.D., 研究副院长, 以及约翰霍普金斯儿童医院的临床协调中心团队 临床与转化研究所, 涉及戈登伯格十年前组建的一个调查小组, 聚焦于静脉血栓栓塞的儿科挑战. 儿童dott调查小组代表了来自美国各地的50多个合作机构, 加拿大, 欧洲和澳大利亚.

该试验还涉及科罗拉多大学附属学术研究组织CPC临床研究的数据协调中心团队, 近年来由马克·博纳卡领导, M.D., M.P.H.此前由已故的威尔·希亚特(Will Hiatt)担任.D. 在国际血栓与止血学会2021年年会的“最新口头摘要”会议上，一些关键发现被提出, Kids-DOTT试验开始改变全球范围内越来越多的深静脉血栓和肺脏年轻患者的临床治疗实践.

这是约翰霍普金斯儿童医院的里程碑, 霍普金斯医学和儿科领域正处于发现的交叉点, 创新与协作,戈登伯格说, 也是佩里家族临床和转化研究教授，约翰霍普金斯大学医学院儿科和医学教授. "为了在儿童健康方面取得重大进展, 这是派拉蒙的合作作品. Kids-DOTT试验的成功及其对年轻静脉血栓栓塞患者护理的影响, 如果没有一个庞大的医生研究团队的巨大承诺和合作，就无法实现吗, 来自世界各地的临床研究护士和研究协调员, 以及为了未来患有静脉血栓栓塞的儿童和年轻人的利益而参加试验的许多患者和家庭的勇气和信任. 最重要的是, 正是我们的推荐十大正规网赌平台和家属激励着我们继续通过研究来促进儿童的健康.”

发现了什么?

研究人员发现，针对急性脑出血，需要六周的抗凝血药物(称为“抗凝剂”)治疗, 在21岁以下的患者中诱发静脉血栓栓塞同样有效, 而且至少同样安全, 历史常规抗凝治疗持续时间为3个月.

为什么它很重要

静脉血栓栓塞的发生率仅为万分之一. 然而, 每200名住院儿童中就有1人发生静脉血栓栓塞, 大约每50个儿童中就有1个因重症住院, 使其成为最常见的医院获得性儿科疾病之一. 在大流行期间，由于COVID-19急性感染，儿童医院的静脉血栓栓塞率飙升, 尤其是那些患有多系统炎症综合征(MIS-C)的儿童.

因为历史上抗凝治疗的常规持续时间——三个月——并不是基于有证据表明抗凝治疗是儿童血栓的最佳治疗方法, Goldenberg和他在世界各地的合作者试图确定21岁以下的患者(在美国大多数儿童医院治疗的患者的年龄范围)应该使用抗凝药物治疗多长时间.

通过展示一种严谨, 多国随机临床试验缩短, 对于21岁以下的静脉血栓栓塞患者，6周的抗凝治疗疗程同样有效, 而且至少同样安全, 和之前标准的三个月课程一样, Kids-DOTT试验呼吁将常规治疗时间缩短一半. 预计这将大大节省治疗年轻静脉血栓栓塞患者的医疗保健费用, 除了对受影响的儿童及其父母的整体福祉有实质性的好处外，还可以大大减少担心出血风险的时间, 并且能够更快地恢复正常的与年龄相适应的体育活动和运动, 这对对抗儿童肥胖尤其重要).

并非所有21岁以下的患者都符合Kids-DOTT试验的标准, 因此, 安全有效地将先前的常规治疗时间缩短一半. Kids-DOTT关注的是那些“诱发性”静脉血栓形成(VTE)，并伴有可识别的血栓形成风险因素, 比如最近的住院或手术, 严重的感染, 在有潜在疾病的儿童中放置中心静脉导管, 或者使用含雌激素的口服避孕药.

在儿科患者中, 5-10%的静脉血栓栓塞是无端的, 这类患者需要服用超过3个月的抗凝药物, 而不是只有六个星期. Kids-DOTT试验没有随机选择缩短vs. conventional therapy those children whose blood clots were completely blocking blood flow in the involved veins by repeat ultrasound at the six-week follow-up mark; when this is the case for future patients, 历史常规抗凝时间仍应作为标准. 最后, 因为很少有癌症患者或静脉血栓栓塞患者参加了这项试验, Kids-DOTT试验的结果也不适用于患有这些疾病的患者. 然而,, 绝大多数年龄小于21岁的静脉血栓栓塞患者没有癌症, 肺栓塞, 或在随访6周后完全闭塞, 正因为如此，Kids-DOTT试验的发现意义深远.

“这项涉及美国国立卫生研究院的合作努力, 专家学者, 约翰霍普金斯临床协调中心, 科罗拉多预防中心(CPC)数据协调中心使该团队能够在一个传统上非常具有挑战性的研究领域回答这个问题,博纳卡说。, 随机试验数据协调中心的负责人. “我们非常自豪能够为这一重要的科学努力做出贡献，并期待着持续的合作，因为我们从这个丰富而重要的数据集中了解到更多. 我们希望Kids-DOTT继续作为一个持续的网络，使调查人员能够回答这个领域的重要问题.”

故事是如何开始的

Goldenberg在2002年提出了Kids-DOTT研究的想法, 当时他正在巴黎一家医院的自助餐厅里做选修课，他在餐巾纸上画了草图. 他是坦帕市南佛罗里达大学莫尔萨尼医学院内科和儿科的住院医师. 戈登伯格在蒙特利尔的麦吉尔大学对VTE产生了兴趣, 作为一名医科学生, 他在三家医院对静脉血栓栓塞和癌症患者的凝血标志物和血管生成因子进行了调查.

实习结束后, Goldenberg继续担任血液学研究员, 科罗拉多儿童医院和科罗拉多大学的肿瘤学和骨髓移植专家, 他还获得了博士学位.D. 临床调查. 作为一个伙伴, 他对儿童静脉血栓栓塞长期预后的预后生物标志物进行了早期研究，并发表在《全球十大外围足球平台》上. 他的研究, 同时还获得了国家之心颁发的五年职业发展奖, 肺, 血液研究所, 为Kids-DOTT奠定了基础，并最终完成了试验的试点/可行性阶段.

第一位患者于2008年入组, 最后一名患者于2019年入组, 关于主要成果的数据收集工作于2021年完成.

如何创新

Goldenberg和他的团队开发了Kids-DOTT试验, 他们采用了一种创新的方法来进行临床试验设计. 在传统的随机临床试验设计中, 不符合随机分组条件的患者被排除在研究参与之外. 然而，这些患者往往构成疾推荐十大正规网赌平台群的重要亚群. 通过扩展现有的试验基础设施, 在平行队列组中评估这类患者的努力为在医学知识方面存在重大差距的患者提供了一种有效的多中心前瞻性数据生成方法, 为涉及这些感兴趣的静脉血栓亚组的潜在未来试验奠定了基础.

“这项研究的数据库是一个宝藏，它将使我们能够从数据的二次分析中获得更多关于儿童血栓的见解, 例如，通过观察特定的推荐十大正规网赌平台亚组, 进一步的结果, 或者已经采集的血液样本,Christoph Male说, M.D., M.Sc., 他是该试验的欧洲负责人，维也纳医科大学儿科学副教授，也是国际血栓和止血学会(ISTH)科学和标准化委员会儿科分会主席.

Kids-DOTT的另一个创新是它的分析方法. 因为让患者持续服用抗凝药物需要在抗凝相关的出血风险和形成更多血栓的风险之间进行持续的权衡(每一种风险都可能危及生命)。, Goldenberg和他的同事(包括科罗拉多大学的生物统计学家John Kittelson), Ph.D., 以及Hiatt(一名成年血管疾病多中心试验者)计划了一种创新的方法来分析数据. 而不是采用通常的方法，首先关注两种治疗方法之间新血凝块率的差异，然后再考虑出血率的差异, 他们同时衡量了两种风险之间的权衡——就像精明的推荐十大正规网赌平台天生就会做的那样, 当考虑是否有证据表明像他们这样的患者继续使用抗凝药物有“净获益”时.

接下来是什么

JAMA杂志报道了随机对照试验的结果(涉及51个中心中42个中心的400多名患者参与了整个研究), 而平行队列(涉及100多名额外患者)的结果将是后续出版物的主题. 

另外, 该试验编制了一个独特的10多个生物库,000份血浆血液来源标本, DNA和RNA, 保持在最先进的水平, 美国病理学家学院认可的约翰霍普金斯儿童医院 儿科Biorepository.

Goldenberg和他的团队正在申请国家卫生研究院的资助，以跟进Kids-DOTT的研究结果如何在全球范围内传播和采用, 并监测在Kids-DOTT中测量到的有利结果在随后的现实世界经验中继续观察到的程度. 这只是跨国儿童dott调查小组即将开展的众多调查途径之一, 他们正在合作撰写多份次要手稿，利用该研究的数据广度和生物标本来解决儿科静脉血栓栓塞领域的许多其他重要问题.

Kids-DOTT里程碑

• 2002: 最初的试验概念是由当时南佛罗里达大学儿科和内科的住院医师提出的, 尼尔·戈登伯格，硕士.D., Ph.D.(当时正在法国巴黎参加为期一个月的选修课)
• 2004: 北美血友病和血栓研究协会血栓研究奖
• 2007-2013: 美国K23职业发展奖.S. 国家卫生研究院，国家心肺血液研究所
• 2008: 第一个参加试验的患者
• 2009-2013: 卫材公司颁发的研究者发起研究奖.
• 2010: 创新的Kids-DOTT“平行队列”随机对照试验设计在医学杂志上发表 当代临床试验
• 2013: 发表了创新的“双变量终点”分析设计的Kids-DOTT试验 血栓与止血杂志 (国际血栓和止血学会官方医学杂志)
• 2013-2017: 约翰霍普金斯儿童基金会机构研究奖
• 2015: 发表儿童dott试点/可行性阶段的研究结果 血栓与止血杂志 (国际血栓和止血学会官方医学杂志)
• 2015-2016: 2016-2022年美国血液学学会Bridge奖;2016年美国血液学会U01合作研究协议奖.S. 国家卫生研究院，国家心肺血液研究所, 儿童dott临床协调中心
• 2019: 最后一位参加试验的患者
• 2021: Last follow-up visit conducted for primary endpoints; primary database locked and analyzed; primary findings presented at late-breaking oral abstract session of the International Society on Thrombosis and Haemostasis annual meeting
• 2022: 主要研究结果发表于 美国医学协会杂志; last follow-up visits being conducted for secondary endpoints; multiple secondary manuscripts in development by the Kids-DOTT Investigators Group